Cambio de paradigma en el estudio de ritmos circadianos

De www.sciencecodex.com

Todos los seres vivos estamos influenciados por un reloj interno de alrededor de 24 horas. Este reloj, se llama "Ritmo circadiano" del latín circa: cerca y diano: día. La gran mayoría de procesos fisiológicos, metabólicos y de comportamiento de todos los organismos, desde las bacterias más minúsculas hasta los mamíferos más complejos han evolucionado con una oscilación temporal de alrededor un día. Este tiempo, que es el que demora la Tierra en rotar sobre su eje, esta dividido en un periodo de oscuridad y de otro de claridad, en el que la cantidad de luz provée el organismo con la información acerca del tiempo en el ambiente.

Aunque la luz es uno de los indicadores más poderosos para el organismo, cada célula tiene la capacidad de anticipar los cambios ambientales en condiciones constantes, por ejemplo en completa oscuridad.  Esto de debe a que cada célula tiene un reloj interno que marca las horas del día y esta sincronizado con las otras células del cuerpo por la dirección de un reloj central, ubicado en el cerebro, en el caso de los vertebrados.

Desde los 90s, que marcó la era del Proyecto Genoma Humano, la manera más aceptada (y difundida) de explicar las marcaciones del reloj de cada célula (y casi todo el resto de procesos biológicos), ha sido por medio del Dogma Central de la Biología, que dice que el DNA es transcrito a RNA mensajero y este traducido a proteína. En el caso de los genes circadianos, el mecanismo funciona de esta manera: unos genes reloj (clock y Bmal1) son transcritos durante la noche y juntos activan la transcripción de otro set de genes (period y cry) que cuando son traducidos a proteínas en el dia y se dimerizan, inhiben la transcripción de los genes de la noche. Luego, los genes de la noche son transcritos nuevamente y así se establece un círculo de inhibición y activación de genes y proteínas llamado “retroalimentación negativa”. El diagrama abajo puede ayudar a aclarar este concepto.

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Sin embargo, la posición en la que el DNA es el único factor que controla los procesos biológicos, es una visión reduccionista que no logra explicar completamente la fisiología y el comportamiento de los seres vivos. Como el Dr. Bora Zivkovic expuso detalladamente en su blog en Scientific American, históricamente los estudios de ritmos circadianos incluyen explicaciones que no se reducen a la expresión de ciertos genes. La entrada del Dr. Zivkovic (@BoraZ en tweeter) en Febrero del 2011 puso en perspectiva dos importantes artículos publicados ese mismo mes. Los artículos, O’Neill & Reddy 2011 y O’Neill et al, 2011, usaron como modelo, respectivamente, glóbulos rojos humanos que no tienen DNA y un protista llamado Ostreococcus tauri, en el que no hay transcripción de DNA cuando este se mantiene en la oscuridad. El uso de estos modelos es la clave para entender los elegantes estudios, ya que, en ambos casos, los autores probaron que estas células si tienen ritmos circadianos y que este no podía ser a causa de los ciclos de retroalimentación negativa de los  genes reloj, ya que no tienen ningún DNA para hacerlo. Por el contrario, detectaron una oscilación circadiana (~24 horas) entre las dos conformaciones de unas enzimas llamadas peroxiredoxinas que protegen las células de los efectos dañinos de agentes oxidantes, que actúan en el citoplasma de las células (no en el núcleo, donde se encuentra el DNA). Este descubrimiento causó gran conmoción en los medios, ya que sugirieron que las actividad de estas enzimas son las responsables por establecer el ritmo circadiano en las células.

Sin embargo, la publicación de estos dos artículos el año pasado, no significa que los genetistas y biólogos moleculares estén errados y los genes reloj no sean importantes en controlar el ritmo a nivel celular. Lo que estos artículos demostraron con métodos bastantes sofisticados y un impecable rigor científico, es que otros mecanismos diferentes al DNA son responsables por mantener el tiempo de 24 horas. Y que además, estas enzimas  han están presentes en varios modelos estudiados.

Hace unos días fue publicado en la Revista Nature un artículo del mismo grupo (Edgar et al, 2012) que esclarece el papel de las peroxidoxinas en el ritmo circadiano de varias especies. El manuscrito demuestra que los ciclos de oxidación y reducción de las peroxiredoxinas son un indicador universal del ciclo circadiano en todos los dominios de la vida, desde cianobacterias hasta humanos, confirmando múltiples estudios anteriores, incluyendo varios anteriores a los 90s. Los autores especulan que “la respuesta a los ciclos de oxidación en el ambiente celular pudieron haber sido  el motor para la evolución de los ritmos circadianos… “. Esta afirmación se basa en que el oxígeno se empezó a acumular en la Tierra alrededor de 2.5 miles de millones atrás cuando las baterías adquirieron al capacidad de disociar el agua por medio de fotosíntesis en la presencia de luz solar. La fotosíntesis, que ocurre durante el día, produce aniones tóxicos como producto de desecho y es necesario que proteínas como peroxiredoxinas las disminuyan.  Por esta razón, estas proteínas han estado presentes en los organismos milenios atrás, y han sido conservadas durante el proceso evolutivo en todos los organismos vivos del planeta estudiados hasta hoy. Por el contrario, lo genes reloj no tienen el mismo grado de conservación que las peroxidoxinas y en diferentes dominios, el reloj ha evolucionado independientemente. Esto llevó a los autores del artículo a afirmar que los ciclos predecibles de un día en todos los organismos terrestres, son causados principalmente por las oscilaciones en el metabolismo de oxidación/reducción. Sin embargo, aunque el origen común del ritmo circadiano es el mecanismo de destrucción de desechos metabólicos tóxicos,  los autores reconocen la “íntima co-evolución”  del reloj molecular (genes reloj), que hoy gobierna muchos procesos circadianos en las células y los organismos. 

Estos artículos son de gran importancia par el área de la cronobiología ya que elucidan el origen del reloj y la importancia de factores metabólicos. Sin embargo, la importancia de estos artículos va más allá de explicar procesos temporales ya que enfatizan la necesidad en cambiar el paradigma con el que se estudian, no solo los ritmos circadianos, sino otros procesos biológicos. Aunque las herramientas de la genética son indispensables para entender el “plan” impreso en el DNA, estas no pueden ser vistas como la única explicación a los fenómenos naturales. Una visión más holística e integral de la célula y los sistemas que estas forman, es necesaria para entender los seres vivos y su relación con el ambiente. Después de todo, los organismos son los que se comportan de cierta manera, por ejemplo, son los animales los que duermen, y no sus genes.

Referencias

Edgar RS, Green EW, Zhao Y, van Ooijen G, Olmedo M, et al., (2012). Peroxiredoxins are conserved markers of circadian rhythms. Nature,  485, 459-464

O'Neill JS & Reddy AB (2011). Circadian clocks in human red blood cells. Nature, 469, 498-503.

O'Neill JS, van Ooijen G, Dixon LE, Troein C, Corellou F et al., (2011). Circadian rhythms persist without transcription in a eukaryote. Nature, 469, 554-558.